Oscar genomineerde actrice Quvenzhané Wallis (Beasts of the Southern Wild) vertolkt de rol van Annie, een gelukkig opgewekt pleegkind dat opgroeit in New York. Als baby werd ze door haar ouders achtergelaten in een weeshuis waar een gemene pleegmoeder Miss Hannigan (Cameron Diaz) haar het leven zuur maakt.
Maar alles verandert wanneer de rijke New Yorkse burgemeester kandidaat Will Starcks (Jamie Foxx) het advies volgt van zijn briljante medewerkster Grace (Rose Bryne) en de intelligente campagne adviseur Guy (Bobby Cannavale) en Annie bij hem laat logeren om zo het hart van de New Yorkers voor zich te winnen.
Stack gelooft dat hij haar beschermengel is, maar Annie’s zelfzekere aard en vrolijke morgen-komt-de-zon-terug-op kijk op het leven zorgen ervoor dat de rollen misschien wel omgedraaid zijn.